De cómo la evidencia nos ayuda a reducir el riesgo de suicidio asociado a los antidepresivos

Esta semana, se han publicado dos interesantes artículos sobre la relación del tratamiento antidepresivo y la conducta suicida (ideación suicida , intento de suicidio o suicidio consumado) del paciente. El primero de ellos, lo podemos leer en Achives of General Psychiatry y se titula Variation in the Risk of Suicide Attempts and Completed Suicides by Antidepressant Agent in Adults. El segundo, se ha publicado en The British Journal of Psychiatry bajo el título  Toxicity of antidepressants: rates of suicide relative to prescribing and non-fatal overdose . Pero este asunto no es nuevo. Lleva coleando años y ha hecho correr ríos de electrones, o sea de tinta. Echemos la vista atrás…

• Octubre de 2003: la Food and Drug Administration publica un informe sobre varios casos de intentos de suicidio en niños y adolescentes.

• Diciembre de 2003: la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency del Reino Unido publica en su página web una nota de prensa posicionándose sobre este problema de seguridad. Un año después,  su Committee on Safety of Medicines publica el informe con las conclusiones de sus investigaciones, centradas en la seguridad de los ISRS.

• Marzo de 2004: la FDA publica un nuevo informe dirigido a médicos, pacientes y sus familiares sobre la posible asociación entre riesgo de suicidio y consumo de antidepresivos.

• Mayo de 2004: la FDA ordena a la industria farmacéutica añadir un black box o advertencia de seguridad en relación al uso de antidepresivos en pacientes pediátricos. La decisión se basó en datos obtenidos de ensayos clínicos que sugerían que el estos medicamentos duplicaban el riesgo de ideación y conducta suicidas cuando se prescribián a personas jóvenes.

• Abril de 2005: la EMEA publica las conclusiones de la revisión sobre los riesgos asociados a los antidepresivos en niños y adolescentes.

• Diciembre de 2006: el Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee de la FDA recomienda extender la advertencia de seguridad a pacientes jovenes en base a los últimos datos de seguridad disponibles.

• Mayo de 2007: la FDA decide extender el black box al uso de antidepresivos en pacientes jóvenes (18-24 años).

Los interesados en este tema no pueden obviar el meta-análisis publicado en JAMA en 2007, titulado Clinical Response and Risk for Reported Suicidal Ideation and Suicide Attempts in Pediatric Antidepressant Treatment ni el demoledor estudio aparecido en The American Journal of Psychiatry bajo el título Early Evidence on the Effects of Regulators’ Suicidality Warnings on SSRI Prescriptions and Suicide in Children and Adolescents que concluye que las medidas reguladoras adoptadas provocaron una disminución de la prescripción de ISRS en EE UU y Holanda, asociada a un incremento en las tasas de suicidio de este sector de la población. Este estudio parece ser la gota que colma el vaso de una vieja controversia y puede que el desencadenante de que el Center for Drug Evaluation and Research de la FDA publicara en el BMJ un nuevo meta-análisis que, con el título Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of propietary data submitted to US Food and Drug Administration (comentado en nuestro primer post) puso sobre la mesa los datos manejados por la agencia reguladora norteamericana para imponer las medidas mencionadas.

Así las cosas, vamos a echar un vistazo rápido a  los dos estudios publicados esta semana:

• Arch Gen Psychiatry 2010;67(5):497-506. Estudio de cohortes realizado en Canadá y patrocinado por el National Institute of Mental Health en pacientes >18 años (n=287.543). Su objetivo ha sido determinar la toxicidad relativa de los antidepresivos triciclicos (ADT), un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRSN) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). No se observaron diferencias significativas en el riesgo de intento de suicidio o suicidio consumado en función del tipo de antidepresivo con el que se inició el tratamiento. La mayoría de los episodios tuvieron lugar en los 6 primeros meses tras iniciar la terapia. Los autores concluyen que estos resultados suponen un apoyo a la decisión de la FDA de tratar el problema del suicidio asociado al uso de antidepresivos como un efecto de clase.
• Br J Psych 2010:196, 354–358. Estudio observacional de las prescripciones, muertes por envenenamiento con un solo antidepresivo implicado y con la confirmación de suicidio o intento de suicidio de un forense, o envenenamientos no mortales, registrados en 6 hospitales generales. El objetivo fue evaluar la toxicidad relativa de varios ADT, un IRSN , mirtazapina y varios ISRS, con los siguientes resultados: de los ADT, dosulepina y doxepina (específicamente desaconsejada por la guía del NICE) son los más tóxicos en caso de sobredosis. Venlafaxina aparece con una toxicidad intermedia entre los ADT y los ISRS y la mirtazapina. Y de éstos, citalopram es más tóxico que los otros 4 evaluados (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina). Los autores, que contaron con el patrocinio del National Institute of Health Research, concluyen que hay grandes diferencias de toxicidad no sólo entre los distintos tipos de antidepresivos, sino entre fármacos de un mismo grupo. Esta información es relavante a la hora de prescribir, especialmente en individuos de riesgo y de tomar decisiones reguladoras.

Comentario: sin haber hecho una revisión sistemática del tema (ni pretenderlo), hemos querido esbozar el largo camino recorrido por la polémica que acompaña a los antidepresivos desde su comercialización, sobre si son causa de conducta suicida o ésta es inherente a la principal patología para la que están indicados. Resuelto el dilema de si fue antes el huevo o la gallina (claramente, el huevo) las autoridades tomaron medidas para proteger a la población. Medidas discutidas y discutibles que, según algunos autores, han podido provocar más perjuicio que beneficio. Una vez bien establecida la asociación conducta suicida-tratamiento antidepresivo, los estudios publicados esta semana apuntalan lo que deben ser pilares de un uso adecuado de estos medicamentos: no hay más riesgo con unos fármacos que con otros. Pero una vez que el paciente decide suicidarse, hay fármacos que son más peligrosos que otros. Los ADT salen mal parados en la comparación: una razón más por la cual actualmente no se consideran fármacos de primera elección. Y los ISRS son, grosso modo, los más seguros desde esta perspectiva. Otro fármaco que sale feo en esta foto es venlafaxina, tan promocionada como algo más, cuando en términos de seguridad todo parece indicar que es algo menos. Para concluir: tras realizar la obligatoria evaluación del riesgo de suicidio del paciente depresivo, aquéllos de mayor riesgo deberían tomar los fármacos menos tóxicos. Tras iniciar el tratamiento hay que vigilar estrechamente al paciente, fundamentalmente en las primeras semanas, con especial atención a los 6 primeros meses. Esto sería de aplicación a los adultos. Y no vemos por qué habría de ser diferente en niños y adolescentes, en los que la peor decisión es no tratar, antes que hacerlo realizando una adecuada selección del antidepresivo y un estricto seguimiento. Desde luego que la evidencia no soluciona el problema, pero nos permite establecer pautas útiles para reducirlo hasta donde nuestra disponibilidad y fuerzas lo permitan.

Of the TCAs, dosulepin and doxepin have the greatest toxicity
based on overdose deaths both relative to prescriptions and
relative to non-fatal self-poisonings. Venlafaxine appears to be
far less toxic that the TCAs but more toxic than the SSRIs and
357
Table 3 Case fatality: rate ratios and relative toxicity indices for individual antidepressants based on rates of death (suicide
and undetermined intent) in England and Wales, and rates of non-fatal self-poisoning in three centres
Both genders Males Females
Rate ratio
(95% CI)
Relative
toxicity indexa
Rate ratio
(95% CI)
Relative
toxicity indexa
Rate ratio
(95% CI)
Relative
toxicity indexa
TCAs
Amitriptyline 8.6 (7.8–9.5) 1.0 11.0 (9.5–12.5) 1.0 6.9 (5.9–8.0) 1.0
Clomipramine 12.5 (8.9–17.0) 1.4 20.3 (10.8–34.7) 1.9 10.3 (6.7–15.1) 1.5
Dosulepin 23.3 (21.4–25.2) 2.7 29.6 (26.4–33.1) 2.7 18.6 (16.5–21.0) 2.7
Doxepin 22.5 (14.1–34.0) 2.6 18.5 (9.8–31.6) 1.7 33.9 (15.5–64.3) 4.9
Imipramine 12.8 (8.3–18.9) 1.5 19.1 (9.5–34.2) 1.7 10.0 (5.5–16.8) 1.5
Nortriptyline 11.0 (3.6–25.5) 1.3 0 – 18.8 (6.1–43.9) 2.7
Trimipramine 14.2 (7.8–24.3) 1.7 62.5 (27.0–123.1) 5.7 6.3 (2.0–14.6) 0.9
All seven TCAs 13.8 (13.0–14.7) 1.6 17.7 (16.3–19.2) 1.6 11.1 (10.2–12.1) 1.6
SNRI: venlafaxine 2.5 (2.0–3.1) 0.29 4.0 (2.9–5.3) 0.36 1.7 (1.2–2.3) 0.25
NaSSA: mirtazapine 1.9 (1.1–2.9) 0.22 2.4 (1.0–4.7) 0.20 1.6 (0.7–2.9) 0.23
SSRIs
Citalopram 1.1 (0.8–1.4) 0.12 1.8 (1.2–2.5) 0.12 0.7 (0.4–1.1) 0.10
Fluoxetine 0.3 (0.2–0.5) 0.03 0.3 (0.1–0.6) 0.02 0.3 (0.2–0.5) 0.04
Fluvoxamine 0 0 0 0 0 0
Paroxetine 0.3 (0.1–0.5) 0.03 0.5 (0.2–1.0) 0.05 0.1 (0.03–0.4) 0.02
Sertraline 0.4 (0.2–0.8) 0.05 0.6 (0.2–1.5) 0.05 0.3 (0.08–0.7) 0.04
All five SSRIs 0.5 (0.4–0.7) 0.06 0.8 (0.6–1.1) 0.07 0.4 (0.3–0.5) 0.05
TCAs, tricyclic antidepressants; SNRI, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor; NaSSA, noradrenergic and specific serotonergic antidepressant; SSRIs, selective serotonin
reuptake inhibitors.
a. Index of toxicity relative to amitriptyline.
Hawton et al
slightly more toxic than mirtazapine. Of the five SSRIs that we
examined, citalopram appears to be more toxic than the other
four. When prescribing antidepressants the clinician should take
account of the risk that may be associated with an overdose,
especially in someone judged to be at risk of self-poisoning, as well
as relative efficacy, acceptability and possible interactions with
other medication and alcohol, and concurrent physical morbidity.
We suggest that the assessment of the relative toxicity of
antidepressants should continue as new antidepressants are
marketed and that international comparisons are warranted in
view of differences between countries in prescribing practices.

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