(NPCi) Estatinas a altas dosis y los atajos en terapéutica

En cuestiones de seguridad del medicamento, el Drug Safety Update, publicado por la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (el equivalente a nuestra AEMPS) es una fuentes considerada de referencia. En el número del mes de mayo, entre otros interesantísimos artículos cuya lectura recomendamos, figura uno que no queremos que pase desapercibido. Se titula Simvastatin: increased risk of myopathy at high dose (80 mg) y nos advierte del  incremento del riesgo de miopatía asociado al uso de altas dosis de simvastatina (80 mg).  Esta alerta de seguridad, que ha motivado en el Reino Unido la modificación de la ficha técnica del producto, parte de los datos  preliminares del estudio SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) y a ella dedicó Vicente Baos en su blog una acertadísima entrada. Como puede deducirse de la lectura de El Supositorio, la alerta ha saltado el charco, aunque ni EMEA ni AEMPS han movido aún ficha -que sepamos-  y, lo que es aún más interesante, ha sido ampliamente comentada en el blog del National Prescribing Centre en un post titulado What is the place in therapy of simvastatin 80 mg in the light of recent MHRA guidance? o dicho dicho de otra forma ¿Cuál es el lugar en la terapéutica de la simvastatina 80 mg a la luz de las recomendaciones de la MHRA? Vamos a intentar en 10 breves apartados, extractar lo que podemos sacar en claro de este artículo.

1.- El problema de seguridad detectado en el SEARCH para simvastatina (en un seguimiento medio de 6,7 años se produjo una miopatía en el 0,9% de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg, en comparación con el 0,02% de los que tomaron simvastatina 20 mg , NNH=114; estimándose que el 0,2% de los pacientes del grupo de simvastatina 80 mg sufrirá rabdomiolisis, en comparación con ninguno del grupo de 20 mg) no es nuevo, pues ya fue descrito en el Estudio A to Z .

2.- La miopatía es un efecto adverso que ocurre con todas las estatinas y es dosis dependiente. En este sentido, no hay actualmente una evidencia sólida que sugiera que una estatina es mejor que otra en términos poblacionales.

3.- Tres ensayos clínicos han comparado dosis altas de atorvastatina (80 mg) con ésta  u otra estatina a dosis inferiores. En el estudio IDEAL (atorvastatina 80 mg vs simvastatina 20 mg) se produjeron más abandonos en el grupo tratado con atorvastatina a altas dosis debido a los efectos adversos (9,6% vs 4,2%; p<0,001; NNH=19) y más personas sufrieron un aumento de los enzimas hepáticos. En el estudio TNT (atorvastatina 80 mg vs atorvastatina 10 mg) se registraron así mismo más abandonos en el grupo tratado a dosis altas (1,2% vs 0,2%; p<0,001; NNH=100) pero no más casos de mialgias o rabdomiolisis. Y en el PROVE-IT (atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg) las tasas de abandonos fueron similares en ambos grupos. No obstante  se detectó un incremento de los enzimas hepáticos en los pacientes que tomaban atorvastatina (3,3% vs 1,1%; p<0,001; NNH=45)

4.- Rosuvastatina no está exenta de este problema, como la MHRA advirtió en su día en su web: los pacientes deben comenzar a una dosis de 10 mg (5 mg si son de origen asiático), inclusive los que han tomado previamente otra estatina y la dosis debe escalarse si es necesario sólo tras 4 semanas de tratamiento.

5.- Los autores del blog proponen seguir las recomendaciones de la guía de práctica clínica del NICE sobre tratamiento de las dislipemias. Dicha guía que no establece de forma explícita, valores objetivo de lípidos, ni en prevención primaria ni en secundaria, propone la simvastatina 40 mg en la mayoría de los casos. Por tanto, no se deben utilizar las dosis altas de estatinas de forma automática, aunque pueden ser útiles en determinadas circunstancias y teniendo siempre en cuenta las preferencias del paciente, en una toma de decisiones que debe ser compartida.

6.- La guía del NICE parece ser metodológicamente más solvente y sus recomendaciones más sólidas que otras, como el CEIPC, cuyas limitaciones han quedado al descubierto en un artículo de Félix Miguel García et al. en la Revista Española de Salud Pública titulado La prevención según el Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular: una valoración crítica, que ya tendremos ocasión de comentar en este blog.

7.-Al post del NPCi, añadimos tres detalles más: la Dosis Diaria Definida (DDD)  de un medicamento se define como la dosis diaria media de mantenimiento en su indicación principal, en adultos. La DDD es establecida actualmente por el WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology, en cuya página web podemos consultar de forma gratuita las DDD actualmente asignadas a todos los medicamentos, así como su clasificación según el sistema ATC (Anatómico-Terapéutica-Química) que es la oficial, en España.

8.- El WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology modificó en 2.009 las DDD de las estatinas, que han experimentado los siguientes incrementos:

Atorvastatina: de 10 a 20 mg

Fluvastatina: de 40 a 60 mg

Lovastatina: de 30 a 45 mg

Pravastatina: de 20 a 30 mg

Rosuvastatina: 10 mg (sin cambios)

Simvastatina: de 20 a 30 mg

9.- Las estatinas están consideradas actualmente alternativas terapéuticas equivalentes a dosis equipotentes. Este término es relativamente desconocido en atención primaria, pero de uso común en la atención hospitalaria. Para orientar la selección, sugerimos la lectura del artículo de El Comprimido titulado Uso racional de estatinas en la prevención de la morbimortalidad que recoge la reducción del cLDL lograda con las diferentes estatinas y dosis diarias. Así, por  ejemplo para conseguir una reducción del cLDL del 37% podemos utilizar una dosis de 40 mg  de simvastatina ó 40 mg de lovastatina ó 10 mg de atorvastatina, lo que es fiel reflejo de su diferencia de potencia (a más potencia, menor dosis). Esta característica farmacológica no tiene nada que ver con el objetivo último del tratamiento que no es disminuir el cLDL, sino evitar la morbimortalidad cardiovascular, para lo cual debermos compararar siempre los resultados de dosis equipotentes de las distinas estatinas.

10.- Hasta ahora no hay comercializada (sí autorizadas) ninguna presentación de simvastatina 80 mg, aunque es fácil que haya pacientes con altas dosis de otras estatinas o tomando dos comprimidos diarios de simvastatina 40 mg.

Colofón: A la hora de establecer el objetivo terapéutico del tratamiento hipolipemiante, no podemos olvidar que el objetivo final es la disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Por otra parte, la evidencia actual nos indica que con dosis bajas e intermedias podemos atender las necesidades de la mayoría de los pacientes, mientras que las dosis altas pueden ser útiles en determinados pacientes, con hipercolesterolemias graves y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, que no han conseguido los objetivos de tratamiento a dosis inferiores y cuando los beneficios esperados superen los riesgos. A veces, ocurre que buscamos atajos, como administrar altas dosis de estatinas de forma automática para conseguir bajadas importantes y rápidas del cLDL, convirtiendo la excepción en norma. Sin referirnos siquiera a lo que esto supone en términos de costes, ahora sabemos lo que supone en términos de seguridad del paciente: todas las estatinas a altas dosis pueden producir miopatías y hepatopatías, por lo que podría darse la triste paradoja de que debido a sus efectos adversos, la adherencia al tratamiento fuera baja o, directamente, motivara que el paciente desapareciera de la consulta. Un ejemplo más de que  en terapéutica hay atajos que se convierten en un viaje a ninguna parte.