(N Eng J Med) Estudios pragmáticos con antileucotrienos en asma del adulto: la regla y la excepción

Hoy se ha publicado en The New England Journal of Medicine un estudio titulado Leukotriene Antagonists as First-Line or Add-on Asthma-Controller Therapy que nos ha resultado especialmente interesante por muchos motivos. En primer lugar, su diseño, pues no es un ensayo clínico al uso, sino de tipo pragmático. En segundo lugar, su objetivo, que no es otro que contrastar dos estrategias terapéuticas distintas en el asma del adulto y en tercer lugar sus resultados, que contravienen lo establecido actualmente en muchas guías de práctica clínica. Nos lo hemos leído, así como el editorial que lo acompaña y alguna cosita más. Y con todo este material, vamos a intentar analizar el alcance de sus conclusiones: ¿supone este estudio un punto de inflexión en el tratamiento del asma? ¿o hay que hacer una llamada a la prudencia? Te invitamos a ver su contenido y, como siempre, compatimos nuestras reflexiones contigo…

Metodología: en realidad hablamos de 2 estudios pragmáticos realizados en paralelo en 53 centros de atención primaria del Reino Unido. Los pacientes reclutados tenían una edad entre 12-80 años y diagnóstico de asma. El primero tuvo como objetivo evaluar en condiciones reales la efectividad de los antileucotrienos vs corticoides inhalados como fármacos de primera elección en el control de los síntomas del asma. El segundo comparó a antileucotrienos vs BALD como terapia añadida, en pacientes que ya estaban tomando corticoides inhalados. En el primer estudio, los pacientes fueron aleatoriamente asignados durante 2 años a un grupo de tratamiento abierto con antileucotrienos (n=148) o corticoides inhalados (n=158). En el segundo fueron asignados a sendos grupos tratados con antileucotrienos (n=170) o BALD (n=182) en pacientes que ya tomaban corticoides inhalados. La variable de resultado principal fue la mejora de síntomas medida con la escala MiniAQLQ. Análisis por intención de tratar a los 2 meses y los 2 años.

Resultados: en los pacientes tratados con antileucotrienos o corticoides inhalados como fármacos de primera línea, los resultados del MiniAQLQ fueron equivalentes a los 2 meses (IC95% de la media ajustada de la diferencia: -0,3 a 0,3) pero no a los 2 años, ya que no se alcanzó el criterio de equivalencia preespecificado. Lo mismo ocurrió, en los pacientes tratados antileucotrienos o BALD como tratamiento añadido [-0,11 (IC95% -0,35 a 0,13) en el estudio de control y -0,11 (IC95% -0,32 a 0,11) en el estudio de terapia añadida; ver tabla 2].

Conclusión de los autores: los resultados del estudio a los 2 meses sugieren que los antileucotrienos eran equivalentes a los corticoides como tratamiento de primera línea y a los BALD como tratamiento en una muestra heterogénea de pacientes atendidos en atención primaria. No se pudo demostrar dicha equivalencia a los 2 años. La interpretación de los resultados de los estudios pragmáticos puede verse limitada por el entrecruzamiento entre tratamientos y la falta de un grupo placebo.

Fuente de financiación: Health Technology Assessment Programme (financiador principal) y otros (Clement Clarke International, Merck Sharp & Dohme, AstraZeneca y Research in Real Life).

Comentario: como todos sabéis, los ensayos clínicos son una útil herramienta para determinar la seguridad y eficacia de los medicamentos. El cegamiento y la aleatorización son una salvaguarda ante los sesgos más comunes, pero su rigor metodológico constituye, curiosamente, su principal inconveniente: en muchas ocasiones, la población está tan seleccionada y los esquemas de tratamiento son tan estrictos que sus resultados son difícilmente extrapolables a la población general y quedan lejos de la práctica clínica habitual. Podríamos decir, simplificando, que sacrifican la validez externa a cambio de una robusta validez interna. Por el contrario, los ensayos pragmáticos establecen criterios de inclusión/exclusión más laxos y los esquemas terapéuticos intentan asemejarse, en la medida de lo posible, a la práctica clínica diaria. También simplificando, podríamos decir que sacrifican la validez interna a cambio de una mayor generabilidad de sus resultados. A nadie se le escapa que ambos tipos de estudios, se complementan y enriquecen el conocimiento que tenemos sobre los aspectos más importantes de la farmacoterapeútica de una enfermedad.

Los estudios que nos ocupan tienen importantes limitaciones derivadas de un diseño metodológico, que se ve afectado por la discreta adherencia terapéutica conseguida (65% vs 41% y 74% vs 46%, respectivamente) en un esquema terapéutico que consentía -como en la vida real- el cambio de un tratamiento a otro en caso de necesidad. Por otra parte, el que sean abiertos, junto con el hecho de que los pacientes autoevalúen su estado añade una notable incertidumbre sobre la solidez de los resultados, al ser imposible obviar las preferencias de aquéllos. Tampoco podemos ignorar dos aspectos más: por un lado, la variable estudiada -orientada a la enfermedad y no al paciente, en una enfermedad con una notable mortalidad, aunque a la baja y el hecho de que la equivalencia conseguida a los 2 meses no se mantuviera a los 2 años. Sin duda alguna, como defienden algunos autores, combinar variables subjetivas, como las de este estudio, con otras objetivas (reagudizaciones, ingresos, mortalidad) habría dado una mayor credibilidad a los resultados en caso de que los resultados hubieran sido coherentes.

Llegados a este punto, os preguntaréis qué conclusión sacamos. La conclusión más importante es que los antileucotrienos abren una interesante alternativa terapéutica al tratamiento habitual del asma en adultos (importante: no se incluyeron niños). A nadie se le escapa que la vía oral es más cómoda que la inhalatoria. Pero no podemos subordinar la eficacia a la comodidad del paciente. De momento, las cosas -desde nuestro punto de vista- quedan tal y como estaban en las guías más sólidas que conocemos. Sin embargo,  ahora sabemos que los antileucotrienos pueden constituir una alternativa útil en pacientes en los que la vía inhalatoria sea poco/nada viable o en los que anticipemos un pobre cumplimiento terapéutico. En definitiva, pedimos prudencia: el uso racional de los medicamentos consiste jerarquizar las opciones terapeútica disponibles en tres grupos: de uso común, alternativo y excepcional, según criterios de seguridad, eficacia, adecuación y coste. No hagamos de la excepción norma, porque los resultados de este estudio, no nos permiten tal licencia.