(JAMA) La evidencia sobre los fármacos súper-ventas, en evidencia (1)

John Ioannidis es el autor del artículo más leído de la historia en PLoS Medicine. Tuvimos la suerte de disfrutar de su magisterio en el último Congreso de la SEFAP, celebrado hace unos meses en Madrid. Especialista en temas espinosos en los que trata de poner al paciente en el centro de la investigación biomédica, Ioannidis acaba de publicar en JAMA un artículo titulado Mega-Trials for Blockbusters en el que vuelve a sacar los colores a la industria farmacéutica y, cómo no, a los gobiernos y las agencias reguladoras que de ellos dependen. En un negocio en el que se mueven miles de millones de euros, bastaría un pequeño esfuerzo inversor para aclarar, sin lugar al más mínimo resquemor, qué fármacos son realmente útiles y por cuáles estamos pagando, de forma absurda, una millonada. Como el tema es de gran interés, no solo para los profesionales sanitarios, sino también para el público en general, hemos aprovechado un momento de sosiego para leerlo en profundidad y traducirlo/adaptarlo para quien desee leerlo en nuestro idioma. Por su longitud, lo hemos dividido en dos entregas. Tienes ante tus ojos la primera, en la que Ioannidis, con un aluvión de datos, levanta su dedo acusador. Dice así…

La realización de grandes ensayos clínicos (megaensayos) es poco frecuente y está condicionada por dificultades de distinta índole, en particular los costes y la dificultad para reclutar pacientes. Sin embargo, dichas dificultades pueden superarse cuando las intervenciones son ampliamente utilizadas por cientos o miles de individuos y cuando los potenciales beneficios compensen los costes del ensayo. De acuerdo con esta premisa, cada intervención cuyas ventas anuales superen el millardo de dólares (lo que se considera un súper-ventas) debería estar respaldado por al menos 1 ensayo clínico con al menos 10.000 pacientes aleatorizados a la intervención en cuestión o un placebo (si es que ésta se considera una opción adecuada) u otra intervención activa que constituya la más efectiva y menos gravosa de las disponibles. El comparador puede ser un fármaco genérico con un perfil de seguridad y efectividad bien establecido.

Un megaensayo en el que se hayan aleatorizado 20.000 participantes, con 4 años de seguimiento, tiene un coste estimado de 420 millones de dólares, aunque racionalizando el diseño, el seguimiento, la recogida de datos y las variables de resultado podría ahorrarse el 90% de esa cantidad. En caso de un súper-ventas con 2 millardos de ventas anuales, las ventas de un mes (167 millones) serían suficientes para sufragar un megaensayo con 80.000 participantes.

La única variable de resultado que debe investigarse de forma rutinaria es la mortalidad. Para detectar con una potencia estadística del 80% una reducción del riesgo relativo del 10% se necesita un seguimiento adecuado para conseguir una tasa de mortalidad del 13,2% en el grupo control -en un estudio con 10.000 participantes por grupo de tratamiento- o un 3,3% en un estudio con 40.000 participantes por cada uno de dichos grupos. Además, también podría extraerse información de las principales variables de resultado que no hayan sido investigadas convenientemente en ensayos previos del súper-ventas en cuestión.

¿Cuántos fármacos estarían afectados aplicando esta regla? En 2011, 60 fármacos tuvieron unas ventas anuales superiores a los 1.000 millones de dólares, sólo en los Estados Unidos. De ellos, 24 superaron los 2 millardos. Así mismo, más de 100 fármacos han superado el millardo en Estados Unidos en, al menos, una ocasión. El número es sustancialmente superior si consideramos el mercado mundial. Las ventas globales de los 100 súper-ventas alcanzaron los 285 millardos en 2009, lo que supuso  >35% del mercado farmacéutico total. Debido a que estos fármacos habitualmente mantienen unas ventas elevadas durante casi una década, sería suficiente con menos <1% de los beneficios para financiar los megaensayos necesarios.

Los súper-ventas son utilizados por millones de pacientes. La evidencia procedente de los ensayos clínicos habituales sugiere que son efectivos, en al menos alguna variable de resultado (que no necesariamente tiene que ser la más importante) tras un determinado seguimiento (no necesariamente lo suficientemente prolongado) y en unas circunstancias específicas (que no necesariamente tienen que reflejar las de la vida real). Estos ensayos suelen incluir sólo unos cuantos cientos de participantes (como es el caso de la testosterona o el modafinilo) o, en el mejor de los casos, unos cuantos miles, que a menudo son seguidos durante un corto período de tiempo y son realizados en una población seleccionada para evitar pacientes pluripatológicos o polimedicados.

De los 24 súper-ventas de 2011, sólo clopidogrel ha contado con un ensayo clínico aleatorizado de más de 10.000 participantes  asignados al grupo de tratamiento (estudio COMMIT). Rosuvastatina estuvo cerca de este dintel (estudio JUPITER) aunque no lo suficiente. Unos cuantos fármacos más de este tipo han sido investigados en ensayos de 5.000-10.000 participantes (p. ej. tiotropio en el estudio UPFLIT y la asociación fluticasona-salmeterol en el TORCH) aunque estos tamaños muestrales ligados con un seguimiento modesto no pueden ofrecer una evidencia irrefutable del riesgo de muerte.

De los ensayos clínicos aleatorizados que respaldan la evidencia de los súper-ventas, sólo unos pocos incluyeron la mortalidad como variable de resultado principal. A menudo, también es limitada la evidencia de otros eventos clínicos importantes, incluso cuando las indicaciones a las que van dirigidos son graves y para la mayoría de ellos la mortalidad es el resultado más importante en la toma de decisiones. Tanto el COMMIT como el JUPITER demostraron una reducción significativa de la mortalidad (RR: 0,93; p= 0,03 y RR: 0,80; p=0,02 respectivamente). Quizás este beneficio ha contribuido al éxito de ventas de estos productos. El UPFLIT y el TORCH estuvieron cerca, pero no alcanzaron la significación estadística en la reducción de la mortalidad (RR: 0,89; p= 0,08 y RR: 0,83; p= 0,052 respectivamente). Por el contrario, para algunos fármacos populares -como la eritropoyetina- se ha documentado un exceso de mortalidad en determinadas circunstancias (p. ej. como tratamiento adyuvante en neoplasias) incluso en estudios que no eran megaensayos por su tamaño. Aún así, los fármacos relacionados con la eritropoyetina 3 continúan siendo unos súper-ventas. Las diferencias en mortalidad pueden existir, pueden ser documentadas y puede que no siempre sean favorables al fármaco investigado.

(Continúa)