(JAMA) La evidencia sobre los fármacos súper-ventas, en evidencia (y 2)

Continuamos con la segunda parte de la traducción/adaptación del artículo de Ioannidis en el JAMA. En ella, el autor continúa poniendo ejemplos de fármacos súper-ventas que no han sido probados en un megaensayo y, para abrir boca, comienza con los indicados en salud mental, para terminar con el papel que podrían desempeñar las agencias gubernamentales en la implementación de este tipo de investigación. Atención porque, la densidad de esta parte no dejará indiferente a muchos…

La mortalidad es un variable importante, incluso aunque los megaensayos la hayan ignorado. Por ejemplo, 5 de los 24 súper-ventas están relacionados con la salud mental: aripiprazol, quetiapina, duloxetina, olanzapina y escitalopram. Ninguno de ellos ha sido jamás investigado en un megaensayo y la mayor parte de la evidencia que respalda su uso procede de ensayos clínicos de 3-4 meses de duración, con unos cuantos cientos de participantes. Sin embargo, cada año se dispensan varios millones de dosis de cada uno de esos fármacos. Los megaensayos podrían ayudar a resolver e incluso documentar de forma preventiva, algunas cuestiones relativas a la mortalidad y los suicidios asociados a algunas intervenciones en salud mental.

Además de la mortalidad, los megaensayos pueden centrarse en otras cuestiones de interés. Por ejemplo, en relación a la salud mental, este tipo de ensayos tendrían suficiente potencia estadística para demostrar el efecto de las intervenciones farmacológicas en importantes variables como los intentos de suicidio, los ingresos hospitalarios y la pérdida de horas laborales, en vez de centrarse solo en escalas subjetivas y también podrían ayudar a definir el espectro de gravedad en el cual estos tratamientos son efectivos, otro aspecto discutido hasta el infinito en base a pequeños estudios y meta-análisis de los mismos. Otros 3 súper-ventas son anti-TNF (adalimumab, etanercept e inflixamab).  Los megaensayos habrían proporcionado información de la asociación de estos fármacos con el potencial incremento del riesgo de padecer infecciones graves y cáncer, así como podrían haber contribuido a resolver cuestiones que a día de hoy permanecen sin aclarar tras la publicación de casi una docena de meta-análisis con resultados contradictorios.

Existen varias enfermedades con más de un representante en la lista de súper-ventas (varios antidepresivos, varios anti-TNF, varios antipsicóticos…) Si la información procedente de los ensayos controlados con placebo es limitada, la evidencia de la seguridad y eficacia comparadas es aún más escasa. Los megaensayos permiten comparar diferentes opciones terapéuticas que compiten y ayudarnos a comprender su lugar en la terapéutica de la enfermedad en cuestión. Aunque podría obtenerse una información similar del análisis de bases de datos y registros electrónicos, para detectar indicios sobre la efectividad comparada, la eficiencia y fiabilidad de esta estrategia son desconocidas.

¿Quién supervisará y llevará a cabo los megaensayos? Una vez que un fármaco llega a ser un súper-ventas, el laboratorio en cuestión debería ofrecer las ventas de 1 mes de los años anteriores para financiar un megaensayo que podría ser supervisado, por ejemplo, por una agencia gubernamental. Los laboratorios que confíen en sus productos no tienen motivos para evitar los megaensayos. La evidencia procedente de grandes ensayos para fármacos realmente efectivos, podría fortalecer su posición en el mercado, crear ventajas sobre la competencia e incrementar adecuadamente los beneficios. También se pueden aplicar incentivos adicionales (por ejemplo, en forma de extensión de la patente) si se demuestran beneficios sobre la mortalidad o, en caso de patologías que no sean mortales, en una variable que sólo se haya investigado en el megaensayo. Por ejemplo, una extensión de la patente de 4 años podría compensar 50 veces el coste de uno de estos grandes estudios. La contribución a la financiación de los megaensayos no debe ser voluntaria. No obstante, si los incentivos se invierten en recompensar a fármacos que realmente salvan vidas, los laboratorios deben de admitir un este tipo de estudios obligatoriamente.

Las instituciones responsables de la financiación de megaensayos pueden avalar la creación de consorcios de investigación, libres de conflictos de intereses, que decidan los comparadores más idóneos y el diseño para cada enfermedad y fármaco súper-ventas. La FDA y otras agencias reguladoras pueden supervisar estos ensayos. Otras entidades interesadas serían las asociaciones de pacientes, que buscan el mejor tratamiento para su enfermedad y las aseguradoras, que buscan evidencias sobre cómo gastan el dinero. El proceso debería ser salvaguardado asegurando que ninguna de las partes con intereses financieros está implicada en el diseño y realización del estudio ni en la diseminación de sus resultados. Muchos súper-ventas pueden probar que lo que cuestan está justificado. En sentido contrario, si alguno de estos súper-ventas no son capaces de demostrar sus ventajas en estos megaensayos, podrían ahorrarse decenas de millardos de dólares al año y quizás miles de vidas.

Comentario: en este blog es una queja habitual hablar de la insuficiencia evidencial de los fármacos de reciente comercialización. Como ejemplo reciente tenemos el bromuro de aclidinio, al que le echamos un vistazo rápido en Sala de lectura para descubrir que los pivotales incluyeron a poco más de 1.900 pacientes. Ioannidis, en un documentado artículo, carga la mano sobre las implicaciones económicas de esta situación, cuya responsabilidad está compartida -a nuestro entender- por una industria farmacéutica cicatera, que da la impresión que abandona a su suerte los fármacos -fruto de su esfuerzo investigador- una vez que les ha sacado hasta el último euro y las agencias reguladoras, cuyas exigencias a la hora de autorizar un nuevo medicamento -o una nueva indicación- son manifiestamente mejorables.

A falta de macroestudios que permitan demostrar el impacto real de muchos medicamentos -sin ir más lejos, de los más utilizados, los más vendidos y, por ende, los que más beneficios económicos dan- podría darse el caso de que estemos dilapidando los recursos en fármacos cuyo precio no está justificado. Más allá de esta consecuencia -ya desde una perspectiva clínica- peor sería que algunos de los súper-ventas no merezcan un uso general, sino marginal (lo que sería perjudicial para los pacientes, que estarían siendo privados de los mejores tratamientos) o que, inclusive, tuvieran un impacto negativo -a corto o largo plazo- sobre la salud de éstos.

Más allá de la impotencia que genera una regulación que parece hecha más a medida de los intereses de las grandes corporaciones farmacéuticas que de los ciudadanos, resulta indignante comprobar que, actualmente, existen herramientas metodológicas para avanzar en el conocimiento de la seguridad y eficacia reales (absolutas o comparadas) de los medicamentos. Y que los costes de ponerlas en marcha, son -si creemos a Ioannidis- asumibles. En términos de seguridad, no cejaremos en el empeño de denunciar lo que supone (como ocurre en los súper-ventas utilizados en salud mental) que los fármacos se comercialicen en base a los resultados de ensayos clínicos frente a placebo con unos cientos de pacientes. Basta echar un vistazo a esta gráfica (pág. 163) que, no es la primera vez que mencionamos ni, muchos nos tememos, será la última, para que al mirarnos al espejo veamos un Guinea-pig antes que a una persona.

Peor aún es comprobar, en nuestra vuelta a la trinchera, cómo calan los argumentos promocionales entre los prescriptores, algunos de los cuales no se plantean siquiera un somero análisis de la evidencia que respalda a los medicamentos que recetan a diario. Sin duda alguna, si queremos avanzar necesitamos cambiar los paradigmas de la práctica clínica: la Medicina tiene una vertiente científico-técnica que no podemos ni debemos ignorar. Ioannidis nos deja bien claro en su artículo por qué…